Factcheck: Zijn PCSK9-remmers veilig voor de cognitie?

Laatste update op 30 aug 2017 om 9u21

Fact?

Op het American Cardiology Congress in maart 2017 zijn de resultaten van een studie naar de effecten op cognitie van de PCSK9-remmer evolocumab (Repatha®) gepresenteerd. Conclusie: evolocumab heeft geen nadelig effect op de cognitieve vaardigheden. Klopt deze conclusie?

 

Check

Deze conclusie klopt, voor een paar domeinen van het cognitief functioneren. Alleen het kortetermijngeheugen, concentratie en strategisch denken zijn onderzocht. Op deze aspecten was de achteruitgang vergelijkbaar bij gebruikers van evolocumab en van placebo. Over andere aspecten - bijvoorbeeld het langetermijngeheugen - zijn geen uitspraken te doen. De gebruikte tests hebben deze aspecten namelijk niet gemeten. De follow-up van het onderzoek was 19 maanden. Voor veranderingen in cognitief functioneren is dit vrij kort. Dus wat het effect op de lange termijn is, is nog niet bekend. Het lijkt al met al dus nog wat vroeg om de alomvattende conclusie te trekken dat evolocumab geen nadelige effecten op het cognitief functioneren heeft.

 

Achtergrond

Cholesterol is een belangrijke bouwstof voor de celmembranen van neuronaal weefsel en speelt een belangrijke rol bij de vorming van synapsen (Pfrieger, 2003Zhang, 2015). Lipoproteïnes met cholesterol kunnen de bloedhersenbarrière niet passeren. De hersenen maken daarom zelf cholesterol aan. Dit gebeurt met name perinataal en tijdens de adolescentie. Maar ook bij volwassenen blijven de hersenen cholesterol aanmaken (Zhang, 2015). Middelen die de aanmaak van cholesterol remmen en de bloedhersenbarrière kunnen passeren, zouden de cholesterolsynthese in het brein kunnen belemmeren. Dit zou effect kunnen hebben op de cognitie. 

In 2012 bracht de Amerikaanse registratieautoriteit, de Food and Drug Administration (FDA), een waarschuwing uit. Statines zouden mogelijk een negatief effect hebben op het cognitief functioneren (FDA, 2012). De Statin Cognitive Safety Task Force concludeerde in 2014 het tegendeel: statines hebben geen negatief effect op het cognitief functioneren. Ook de meta-analyse van Ott et al. vond geen aanwijzingen voor nadelige effecten van statines op de cognitie.

Bij nieuwere cholesterolverlagers, zoals de PCSK9-remmers, bestaat eveneens de vraag of ze een negatief effect hebben op het cognitief functioneren. In sommige fase-3-onderzoeken zijn neurocognitieve bijwerkingen gemeld. Maar deze bijwerkingen waren slecht omschreven. Vandaar dat de FDA de registratiehouders heeft gevraagd deze bijwerkingen te onderzoeken.

Deze factcheck belicht wat we nu weten over de cognitieve veiligheid van evolocumab. Van alle PCSK9-remmers is evolocumab op dit moment het meest uitgebreid bestudeerd. De EBBINGHAUS-studie onderzocht het effect van evolocumab versus placebo op cognitie. Deelnemers in deze studie gebruikten naast de studiemedicatie ook statines en sommigen ook ezetimib (Ezetrol®) (Giugliano, 2017).

 

Wat is cognitie?

Cognitie is het vermogen tot kennisverwerving door waarneming, het verwerken van de daarmee opgedane informatie door het denken en het omzetten in handelingen. Dit bestaat uit verschillende processen en vaardigheden, zoals waarneming, geheugen, leren, aandacht, taal, oriëntatie en plannen. Neuropsychologisch onderzoek biedt een mogelijkheid om verandering in bepaalde aspecten van het cognitief functioneren in kaart te brengen. Geneesmiddelen - bijvoorbeeld psychofarmaca - kunnen het cognitief functioneren beïnvloeden. Welke delen van het cognitief functioneren door geneesmiddelen beïnvloed worden, verschilt per geneesmiddel (Roiser, 2016).

 

Het meten van cognitie

Er zijn verschillende manieren om de achteruitgang in cognitief functioneren te meten. De Mini-Mental State Examination (MMSE) is één van de meest gebruikte, bijvoorbeeld bij de diagnostiek van dementie. Echter, deze test is onvoldoende in staat om kleine veranderingen te meten die mogelijk ontstaan als gevolg van het gebruik van geneesmiddelen. Een andere manier is het vragen bij deelnemers aan de studie. Veel mensen blijken hun cognitie echter niet goed te kunnen beoordelen (Roiser, 2016). 

Daarom is in de EBBINGHAUS-studie gekozen voor drie andere tests. De primaire uitkomstmaat was de score op de spatial working memory-test uit de Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB). Verder gebruikten de onderzoekers de paired associates learning (PAL) en de reactietijd als maat. Daarnaast stelden ze een samengestelde score vast op basis van de drie tests (Giugliano, 2017). Door de keuze voor deze tests ligt de nadruk op strategisch denken, kortetermijngeheugen en concentratie. Over andere aspecten van het cognitief functioneren, zoals het langetermijngeheugen is op basis van deze testen niets te zeggen.

 

De resultaten

In beide groepen waren de verschillen tussen de voor- en nameting klein. Het verschil in de primaire uitkomstmaat voor en na gebruik van evolocumab kwam overeen met het verschil bij de gebruikers van placebo. Het verschil tussen beide groepen viel binnen de vooraf gestelde marge voor non-inferioriteit. Ook bij de andere tests was er geen significant verschil tussen beide groepen (TIMI Study Group, 2017).

Naast de tests is aan het einde van de studie aan de deelnemers gevraagd hoe zij zelf hun cognitie beoordeelden in vergelijking met voor de studie. Gebruikers van evolocumab beoordeelden de verandering in hun cognitie gedurende de studie niet anders dan gebruikers van placebo (TIMI Study Group, 2017). De betrouwbaarheid van eigen beoordeling van cognitief functioneren staat ter discussie. Het is namelijk gebleken dat veel mensen hun eigen cognitie niet goed kunnen inschatten (Roiser, 2016).

Ten slotte keken de onderzoekers ook naar het aantal gemelde cognitieve bijwerkingen. Gebruikers van evolocumab meldden iets vaker cognitieve bijwerkingen (1,9 procent bij evolocumab en 1,6 procent bij placebo). Dit verschil was niet significant (TIMI Study Group, 2017).

De resultaten van de studie zijn nog overigens nog niet gepubliceerd in een peer-reviewed tijdschrift. Ook zijn nog lang niet alle analyses en subgroepanalyses beschikbaar. Zo ontbreken er bijvoorbeeld gegevens over het moment van de effectmeting en het verloop van scores in de tijd.

 

Andere onderzoeken

In een meta-analyse van Khan et al. zijn onder andere de bijwerkingen van PCSK9-remmers onderzocht. Gemeten over kort- en langlopende studies kwamen neurocognitieve bijwerkingen niet vaker voor bij PCSK9-remmers dan bij placebo (Odds Ratio (OR)=1,29; 95% betrouwbaarheidsinterval (BI)=0,64 tot 2,59). Kijkt men echter alleen naar de langlopende uitkomstenstudies, dan was het risico op cognitieve bijwerkingen wel verhoogd (OR=2,81; 95%BI=1,32 tot 5,99). De netwerkmeta-analyse van Lipinski et al. vond een verhoogd risico op neurocognitieve bijwerkingen bij gebruik van PCSK9-remmers met een OR van 2,34 (95%BI=1,11 tot 4,93). De Cochrane review van Schmidt et al. vond geen verschil tussen placebo en PCSK9-remmers in het optreden van cognitieve bijwerkingen. Cognitieve bijwerkingen werden in de meta-analyses vastgesteld aan de hand van meldingen van bijwerkingen en werden er geen neuropsychologische tests gebruikt. In deze drie meta-analyses is de EBBINGHAUS-studie nog niet meegenomen.

 

Literatuur

  • Pfrieger FW. Role of cholesterol in synapse formation and function. Biochim Biophys Acta. 2003;1610(2):271-80.
  • Zhang J et al. Cholesterol metabolism and homeostasis in the brain. Protein Cell. 2015; 6(4): 254–264.
  • FDA. FDA Drug Safety Communication: Important safety label changes to cholesterol-lowering statin drugs. 2012.
  • Rojas-Fernandez CH et al. An assessment by the statin cognitive safety task force: 2014 update. J Clin Lipidol. 2014;8(3 Suppl):S5-16.
  • Ott BR et al. Do statins impair cognition? A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Gen Intern Med. 2015; 30(3): 348–358.
  • Roiser JP et al. Assessment of cognitive safety in clinical drug development. Drug Discov Today. 2016;21(3):445-53.
  • Giugliano RP et al. Design and rationale of the EBBINGHAUS trial: A phase 3, double-blind, placebo-controlled, multicenter study to assess the effect of evolocumab on cognitive function in patients with clinically evident cardiovascular disease and receiving statin background lipid-lowering therapy—A cognitive study of patients enrolled in the FOURIER trial. Clin Cardiol. 2017;40(2):59-65.
  • TIMI Study Group. EBBINGHAUS Slide Set. Gepresenteerd op 18 maart 2017 bij het ACC 2017 door R.P. Giugliano.
  • Khan AR et al. Increased risk of adverse neurocognitive outcomes with proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 inhibitors. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2017;10(1). pii: e003153.
  • Lipinski MJ et al. The impact of proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 serine protease inhibitors on lipid levels and outcomes in patients with primary hypercholesterolaemia: a network meta-analysis. Eur Heart J. 2016;37(6):536-45.
  • Schmidt AF et al. PCSK9 monoclonal antibodies for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2017;4:CD011748.

 

Addendum

In augustus 2017 zijn meer resultaten van de EBBINGHAUS-studie gepubliceerd. Nu is duidelijk dat het verloop van cognitie in de tijd niet apart is beschreven. De gepresenteerde waarden tijdens gebruik van evolocumab zijn gemiddelden van meerdere metingen na de start van de studiemedicatie. Zie ook dit nieuwsbericht

Discussie