Factcheck: Verhoogt insuline glargine het risico op borstkanker?

Laatste update op 8 Feb 2018 om 13u39

Fact?

Een recente cohortstudie vond een associatie tussen gebruik van insuline glargine en borstkanker (zie ook het nieuwsbericht van december 2017). Is er daadwerkelijk een verband tussen insuline glargine en borstkanker?

 

Check

Onzeker. Sommige observationele studies - waaronder de recente cohortstudie - vonden een associatie tussen insuline glargine en borstkanker. De uitkomsten uit studies spreken elkaar echter tegen. Bovendien is de kwaliteit van het bewijs over het borstkankerrisico laag, vanwege de aanwezigheid van bias. Ook is het mechanisme waardoor insuline glargine borstkanker zou kunnen veroorzaken nog niet opgehelderd. Het is dus niet duidelijk of insuline glargine geassocieerd is met een verhoogd risico op borstkanker.  

 

Achtergrond

In Nederland zijn ongeveer 1,1 miljoen mensen bekend met diabetes mellitus. Hiervan gebruikt ruim 16% langwerkende insuline-analogen (GIPdatabank, 2017). In 2009 rezen er twijfels over de veiligheid van insuline glargine. Het tijdschrift Diabetologia publiceerde drie observationele studies naar de associatie tussen insuline glargine en borstkanker (Smith, 2009). Hiervan vonden twee studies een associatie (Jonasson, 2009; Colhoun, 2009). Een andere studie vond echter geen associatie (Currie, 2009).

 

EMA en FDA

Naar aanleiding van deze observationele studies hebben het European Medicines Agency (EMA) en de Food and Drug Administration (FDA) onderzoek uitgevoerd naar de veiligheid van insuline glargine. Het EMA en de FDA concluderen dat er geen eenduidig bewijs is dat insuline glargine het risico op borstkanker verhoogt (EMA, 2013; FDA, 2011).

 

In-vitro studies

In-vitro studies laten zien dat insuline glargine de celdeling kan stimuleren via de insulin-like growth factor 1 (IGF1)-receptor (Bronsveld, 2015). Insuline glargine heeft een vijf tot acht keer hogere bindingsaffiniteit voor deze receptor dan humaan insuline. Het is echter niet bekend of dit mechanisme werkelijk leidt tot stimulatie van de celdeling. Na subcutane injectie vindt namelijk snelle metabolisatie plaats naar de actieve metabolieten M1 en M2. Deze metabolieten hebben juist een lagere bindingsactiviteit voor de IGF1-receptor dan humaan insuline (Sommerfeld, 2010). De therapeutische concentratie van insuline glargine is bovendien aanzienlijk lager dan de concentratie die nodig is om de IGF-1-route te activeren (SmPC Insuline glargine).

 

Klinische en observationele studies

Een meta-analyse van Bronsveld et al. met 2 gerandomiseerde klinische studies en 11 observationele studies laat zien dat insuline glargine het risico op borstkanker niet verhoogt: Hazard Ratio (HR)=1,04; 95% betrouwbaarheidsinterval (95%BI)=0,91 tot 1,17 (Bronsveld, 2015). Een systematische review toont aan dat drie van de dertien geïncludeerde observationele studies een associatie vonden tussen insuline glargine en borstkanker (Wu, 2016). In deze drie observationele studies was het Relatief Risico (RR) respectievelijk 1,97 (95%BI=1,30 tot 3,00; Jonasson, 2009); 1,58 (95%BI=1,09 tot 2,29; Ljung, 2011) en 1,65 (95%BI=1,10 tot 2,47; Ruiter, 2012). Drie recente studies zijn in deze systematische review niet meegenomen (But, 2017; Peeters, 2016; Wu, 2017). Hiervan vond alleen Wu et al. een significante associatie tussen borstkanker en insuline glargine in vergelijking met NPH-insuline: HR=1,44; 95%BI=1,11 tot 1,85 (Wu, 2017). In deze studie was de absolute incidentie van borstkanker bij gebruik van insuline glargine 3,6 per 1.000 persoonsjaren.

 

Beperkingen van studies

Nagenoeg alle studies zijn observationeel van aard en hebben methodologische tekortkomingen. Informatiebias, selectiebias en confounding maken interpretatie van de resultaten gecompliceerd. Voorbeelden van mogelijke confounders waarvoor observationele studies niet altijd corrigeren, zijn Body Mass Index (BMI), roken, duur van diabetes mellitus en leeftijd. Een andere beperking van bijna alle observationele studies was de korte follow-up van minder dan 5 jaar. Kanker heeft een relatief lange latentietijd (Bronsveld, 2015; Wu, 2017). De gerandomiseerde klinische studies kennen ook beperkingen, zoals een korte follow-up en onvoldoende power. Daarnaast was kanker meestal een secundaire uitkomstmaat (Bronsveld, 2015).

 

Conclusie

Ondanks dat er veel gepubliceerd is over borstkanker en insuline glargine, blijft er onzekerheid. De studies hebben methodologische tekortkomingen en resultaten zijn tegenstrijdig. Of insuline glargine werkelijk geassocieerd is met borstkanker, is daardoor niet duidelijk.

 

Literatuur

  • GIPdatabank. 11 januari 2018.
  • Smith U et al. Does diabetes therapy influence the risk of cancer? Diabetologia 2009;52(9):1699-708.
  • Colhoun HM et al. Use of insulin glargine and cancer incidence in Scotland: A study from the Scottish Diabetes Research Network Epidemiology Group. Diabetologia 2009;52(9):1755-65.
  • Currie CJ et al. The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes. Diabetologia 2009;52(9):1766-77.
  • Jonasson JM et al. Insulin glargine use and short-term incidence of malignancies-a population-based follow-up study in Sweden. Diabetologia 2009;52(9):1745-54.
  • EMA. Outcome of review of new safety data on insulin glargine. 31 mei 2013. 
  • FDA. Update to ongoing safety review of Lantus (insulin glargine) and possible risk of cancer. 1 december 2011. 
  • Bronsveld HK et al. Treatment with insulin (analogues) and breast cancer risk in diabetics; a systematic review and meta-analysis of in vitro, animal and human evidence. Breast Cancer Res 2015;17(1):100. 
  • CBG. SmPC Insuline glargine 100 E/ml.
  • Sommerfeld MR et al. In vitro metabolic and mitogenic signaling of insulin glargine and its metabolites. PLoS One 2010;5(3):e9540.
  • Ljung R et al. Insulin glargine use and short-term incidence of malignancies – a three-year population-based observation. Acta Oncol 2011;50(5):685-93.
  • Ruiter R et al. Risk of cancer in patients on insulin glargine and other insulin analogues in comparison with those on human insulin: results from a large population-based follow-up study. Diabetologia 2012;55(1):51-62.
  • Wu JW et al. Effect of long-acting insulin analogs on the risk of cancer: a systematic review of observational studies. Diabetes Care 2016;39(3):486-94.
  • But A et al. Cancer risk among insulin users: comparing analogues with human insulin in the CARING five-country cohort study. Diabetologia 2017;60(9):1691-1703.
  • Peeters PJHL et al. Insulin glargine use and breast cancer risk: associations with cumulative exposure. Acta Oncol 2016;55(7):851-8.
  • Wu JW et al. Long-term use of long-acting insulin analogs and breast cancer incidence in women with type 2 diabetes. J Clin Oncol 2017;35(32):3647-53.

Discussie