Algemene informatie

Laatste update op 13 Aug 2018 om 14u16

Snel naar

    • Combinatiepreparaten insulines/GLP-1-agonisten zijn geregistreerd voor patiënten met DM2 die onvoldoende onder controle zijn met één of meerdere bloedglucoseverlagende middelen.
    • Er is geen direct bewijs voor effectiviteit op micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit.  
    • De langetermijnveiligheid van insuline degludec is nog niet bekend. Daarnaast zijn er onduidelijkheden over de langetermijnveiligheid van GLP-1-agonisten.
    • Behandeling met insulines/GLP-1-agonisten kost ongeveer € 820 tot € 945 per jaar.
    • Combinatiepreparaten insulines/GLP-1-agonisten worden alleen vergoed bij patiënten met een BMI ≥ 30 kg/m2.

     

    Indicatie

    Combinatiepreparaten insulines/GLP-1-agonisten zijn geregistreerd voor de behandeling van volwassenen met DM2. Een voorwaarde is onvoldoende bloedglucoseregulatie met één of meerdere  bloedglucoseverlagende middelen (SmPC’s).

     

    Effectiviteit

    De medicamenteuze behandeling van DM2 richt zich op regulering van de bloedglucosewaarden. Het doel van de behandeling is verminderen van eventuele klachten en voorkomen of vertragen van micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit (NHG, 2018).

    Wat is het effect op micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit?

    Het effect van de combinatiepreparaten op micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit is niet bekend. Er is wel onderzoek gedaan naar de cardiovasculaire effecten van de losse middelen.

    Het effect van insuline degludec op microvasculaire complicaties is niet bekend. Insuline degludec geeft geen lager risico op cardiovasculaire complicaties en mortaliteit dan insuline glargine (Marso, 2017). Dit is onderzocht in een cardiovasculaire veiligheidsstudie. Meer informatie vindt u daarom onder het kopje ‘Veiligheid’.

    Insuline glargine geeft geen lager risico op micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit dan zorg volgens de lokale richtlijnen. Dat blijkt uit de ORIGIN-studie. Het gecombineerde primaire eindpunt was cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct, niet-fataal CVA, revascularisatie of ziekenhuisopname voor hartfalen (Gerstein, 2012).  

    Liraglutide geeft een lager risico op microvasculaire complicaties, cardiovasculaire complicaties en mortaliteit dan placebo (Marso, 2016). Het effect van lixisenatide op microvasculaire complicaties is niet bekend. Lixisenatide geeft geen lager risico op cardiovasculaire complicaties en mortaliteit dan placebo (Pfeffer, 2015). Beide GLP-1-agonisten zijn onderzocht in een cardiovasculaire veiligheidsstudie. Meer informatie vindt u daarom onder het kopje ‘Veiligheid’.

    Wat is het effect op HbA1c?

    De combinatiepreparaten geven een significant grotere HbA1c-daling dan één van beide middelen afzonderlijk (EPAR’s).

     

    Veiligheid

    Wat is de langetermijnveiligheid?

    Insuline degludec is sinds 2014 op de markt. De langetermijnveiligheid is daarom nog niet bekend. Insuline degludec is onderworpen aan aanvullende monitoring. Het CBG verzoekt patiënten en zorgverleners extra alert te zijn op bijwerkingen (SmPC, 2017).

    Er is onderzoek naar borstkanker bij gebruik van insuline glargine. Het EMA en de FDA concludeerden dat insuline glargine het risico op borstkanker niet verhoogt (EMA, 2013; FDA, 2011). Wel blijven ze het risico monitoren. Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over borstkanker.

    Bij GLP-1-agonisten zijn er zorgen over:

    • Pancreatitis en pancreascarcinoom. In 2014 concludeerden het EMA en de FDA dat er geen bewijs is dat GLP-1-agonisten pancreatitis en pancreascarcinoom veroorzaken. Wel is er meer (langetermijn)onderzoek nodig voor een definitieve conclusie. Het EMA en de FDA blijven daarom dit mogelijke veiligheidsrisico bewaken (Egan, 2014). Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over pancreatitis
    • Galstenen. Uit een meta-analyse van gerandomiseerde klinische studies blijkt mogelijk een verhoogd risico op galstenen (Monami, 2017).

    Wat is de cardiovasculaire veiligheid?

    De cardiovasculaire veiligheid van de combinatiepreparaten is alleen voor de afzonderlijke middelen onderzocht. Insuline degludec geeft geen hoger risico op cardiovasculaire uitkomsten dan insuline glargine. Insuline degludec geeft ook geen lager risico op cardiovasculaire uitkomsten. Dit is onderzocht bij patiënten met een hoog risico op cardiovasculaire uitkomsten in de DEVOTE-studie. Het gecombineerde eindpunt was cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fataal CVA (Marso, 2017).

    Er is geen verschil in cardiovasculaire uitkomsten tussen insuline glargine en zorg volgens de lokale richtlijnen (Gerstein, 2012). Meer informatie vindt u onder het kopje ‘Effectiviteit’.

    Liraglutide geeft een lager risico op cardiovasculaire uitkomsten dan placebo (Marso, 2016). Dit is onderzocht voor het gecombineerde eindpunt cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fataal CVA in de LEADER-studie.

    Lixisenatide geeft geen hoger risico op cardiovasculaire uitkomsten dan placebo (Pfeffer, 2015). Lixisenatide geeft ook geen lager risico op cardiovasculaire uitkomsten. Dit is onderzocht voor het gecombineerde eindpunt cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct, niet-fataal CVA of ziekenhuisopname voor instabiele angina pectoris in de ELIXA-studie. Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over cardiovasculaire veiligheid van GLP-1-agonisten.

    Wat zijn belangrijke bijwerkingen?

    Bijwerkingen die bij 1 tot 10% van de patiënten met combinatiepreparaten insulines/GLP-1-agonisten voorkomen, zijn maagdarmklachten zoals misselijkheid, braken en diarree (SmPC’s).

    Hoe vaak komen hypoglykemieën voor?

    Bij meer dan 10% van de patiënten treden hypoglykemieën op. Combinatiepreparaten insulines/GLP-1-agonisten geven mogelijk minder risico op hypoglykemieën dan langwerkend insuline:

    • Insuline degludec/liraglutide geeft minder risico op hypoglykemieën dan insuline degludec: 1,8 versus 2,6 bevestigde hypoglykemieën per patiëntjaar.
    • Insuline glargine/lixisenatide geeft minder risico op hypoglykemieën dan insuline glargine. Dit geldt alleen voor patiënten die switchen van basale insuline: 3,0 versus 4,2 gedocumenteerde symptomatische hypoglykemieën per patiëntjaar. 

    De klinische relevantie hiervan is gering, want er is geen verschil in ernstige hypoglykemieën. Ook is het absolute verschil in bevestigde of symptomatische hypoglykemieën klein (SmPC’s).

    Wat is het effect op lichaamsgewicht?

    Combinatiepreparaten insulines/GLP-1-agonisten veroorzaken een gewichtsafname van 0,3 tot 2,7 kg ten opzichte van de uitgangswaarde. Langwerkend insuline veroorzaakt daarentegen gewichtstoename van gemiddeld 0,0 tot 2,3 kg (EPAR’s). Het precieze effect op lichaamsgewicht is onder andere afhankelijk van de eerdere behandeling en de insulinedosering.

    Wat zijn belangrijke contra-indicaties en interacties?

    Patiënten met ernstige gastro-intestinale aandoeningen (waaronder gastroparese) kunnen GLP-1-agonisten beter niet gebruiken, vanwege het risico op gastro-intestinale bijwerkingen. Bij (een vermoeden van) pancreatitis is staken van de GLP-1-agonist noodzakelijk. GLP-1-agonisten kunnen de maaglediging vertragen en daardoor de opname van gelijktijdig oraal toegediende geneesmiddelen beïnvloeden (SmPC’s).

    Insuline degludec en insuline glargine hebben geen belangrijke contra-indicaties. Niet-selectieve bètablokkers kunnen de symptomen van hypoglykemie maskeren en het herstel van de glucosespiegel vertragen. Daarnaast verlagen sommige geneesmiddelen de insulinebehoefte, zoals bètablokkers en ACE-remmers. Andere geneesmiddelen verhogen de insulinebehoefte, zoals thiaziden, schildklierhormonen en glucocorticosteroïden (SmPC’s).

     

    Richtlijnen

    De combinatiepreparaten langwerkende insulines/GLP-1-agonisten hebben geen directe plaats in de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (2018). De NHG-Standaard geeft bij het starten van insulinetherapie de voorkeur aan NPH-insuline boven langwerkend insuline, omdat er geen twijfel bestaat over de langetermijnveiligheid van NPH-insuline en de kosten anno 2018 lager zijn. Als alternatief voor het intensiveren van de insulinetherapie als stap 4 in de behandeling, kunnen artsen de toevoeging van GLP-1-agonisten aan insuline overwegen (NHG, 2018). 

    De NIV-richtlijn Diabetes mellitus type 2 bij ouderen (2018) beveelt het standaardgebruik van GLP-1-agonisten niet aan bij patiënten ouder dan 70 jaar. In individuele gevallen kan de voorschrijver behandeling met GLP-1-agonisten overwegen als toevoeging aan basale insuline bij vitale ouderen met obesitas. Het gaat om patiënten waarbij verdere gewichtstoename ongewenst is en waarbij uitbreiding van het insulineschema onwenselijk is in verband met het risico op hypoglykemieën (NIV, 2018).

     

    Kosten en vergoeding

    Wat zijn de kosten?

    Insuline degludec/liraglutide kost in de laagste startdosering (16 E/0,6 mg per dag) € 821 per jaar. Voor insuline glargine/lixisenatide (20 E/10 µg per dag) is dit € 944 (Medicijnkosten, 2018). Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over kosten.                                         

    Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?

    Een patiënt krijgt insuline degludec/liraglutide of insuline glargine/lixisenatide alleen vergoed als hij voldoet aan de volgende voorwaarden:

    • Diabetes mellitus type 2 en een BMI ≥ 30 kg/m2.
    • Onvoldoende glucoseregulatie na minimaal 3 maanden behandeling met optimaal getitreerd basaal insuline in combinatie met een maximaal verdraagbare dosering metformine en eventueel een SU-derivaat (VWS, 2018).
    • Het eerste recept moet afkomstig zijn van een internist (ZN, 2018).

    Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over vergoeding.

     

    Aandachtspunten bij gebruik

    Patiënten moeten insulines/GLP-1-agonisten subcutaan toedienen in de dij, bovenarm of buik. Variëren van het injectiegebied is belangrijk om de kans op lipodystrofie te verminderen. Voor de combinatiepreparaten geldt een eenmaal daagse toediening. Patiënten moeten insuline glargine/lixisenatide bij de maaltijd toedienen. Dit geldt niet voor insuline degludec/liraglutide (SmPC’s).

     

    Werkingsmechanisme

    Insuline verlaagt de bloedglucosespiegel door de glucoseopname in spierweefsel en vet te stimuleren. Daarnaast remt insuline de glucoseproductie. De werking van insuline degludec houdt ten minste aan tot 42 uur na injecteren. De werking van insuline glargine houdt aan tot ongeveer 24 uur na injecteren (SmPC’s).

    GLP-1-agonisten grijpen aan op het incretinesysteem. De darmen geven incretinen (GLP-1 en GIP) af na inname van voedsel. Incretinen verhogen de glucoseafhankelijke insulinesecretie, onderdrukken de postprandiale glucagonsecretie en vertragen de maaglediging (SmPC’s).

     

    Toekomstige ontwikkelingen

    • De DUAL VIII-studie vergelijkt de effectiviteit van insuline degludec/liraglutide met insuline glargine op langere termijn. De studie wordt in de loop van 2018 afgerond (Clinicaltrials.gov, 2018).

     

    Externe links

     

    Toelichting afkortingen

    • GLP-1/GLP-1-agonisten: glucagon-like peptide 1/glucagon-like peptide 1-agonisten
    • GIP: glucose-dependent insulinotropic polypeptide
    • ZN: Zorgverzekeraars Nederland
    • NHG: Nederlands Huisartsen Genootschap
    • CVA: cerebrovasculair accident
    • AT2-antagonisten: angiotensine-2-antagonisten
    • ACE-remmers: angiotensin converting enzyme-remmers
    • NPH-insuline: Neutral Protamine Hagedorn-insuline
    • EMA: European Medicines Agency (Europese registratie-autoriteit)
    • FDA: Food and Drug Administration (Amerikaanse registratie-autoriteit)
    • ZIN: Zorginstituut Nederland. 
    • NIV: Nederlandse Internisten Vereniging
    • BMI: Body Mass Index

    Discussie