Algemene informatie

Laatste update op 5 okt 2017 om 11u03

Snel naar

    Er zijn twee combinatiepreparaten van langwerkend insuline met glucagon-like peptide 1-agonist (GLP-1-agonist) op de markt.

    Een nieuw type langwerkend insuline is insuline degludec (Tresiba®). Insuline glargine is langer op de markt onder de naam Lantus®. Andere geneesmiddelen met insuline glargine zijn biosimilar insuline glargine (Abasaglar®) en insuline glargine 300 E/ml (Toujeo®). De GLP-1-agonisten liraglutide (Victoza®) en lixisenatide (Lyxumia®) zijn als monopreparaten op de markt, zie hiervoor de groep GLP-1-agonisten.

    De combinatiepreparaten insuline degludec/liraglutide en insuline glargine/lixisenatide zijn geregistreerd voor de behandeling van diabetes mellitus type 2 (DM2) bij volwassenen. Voor deze combinatiepreparaten gelden aanvullende vergoedingsvoorwaarden. Patiënten krijgen insuline degludec/liraglutide of insuline glargine/lixisenatide alleen vergoed bij onvoldoende glykemische controle op metformine, basaal insuline en eventueel een sulfonylureumderivaat (SU-derivaat). De patiënt moet een Body Mass Index (BMI) hebben van ≥ 30 kg/m2 (VWS, 2017). De doelgroep die deze combinatiepreparaten vergoed krijgt, is daardoor beperkt. De precieze vergoedingsvoorwaarden staan op de pagina vergoeding.

    De langwerkende insulineanalogen insuline glargine (Lantus®) en insuline detemir (Levemir®) hebben geen directe plaats in het medicamenteuze stappenplan van de standaard Diabetes mellitus type 2 (2013) van het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG). Bij de behandeling van DM2 gaat de voorkeur uit naar NPH-insuline. Alleen als er sprake is van nachtelijke hypoglykemieën of erg wisselende glucosewaarden, komt een langwerkend insuline in aanmerking. Ook de GLP-1-agonisten hebben geen plaats in het stappenplan. Een reden daarvoor is onder andere dat de veiligheid op lange termijn nog niet bekend is. Bovendien zijn GLP-1-agonisten duur in vergelijking met middelen die zijn opgenomen in het stappenplan. De combinatiepreparaten insuline degludec/liraglutide en insuline glargine/lixisenatide waren ten tijde van verschijnen van de NHG-Standaard nog niet op de markt. Het NHG doet daar dan ook geen uitspraak over.

     

    Werkzaamheid

    De behandeling van DM2 richt zich op het voorkómen van klachten ten gevolge van ontregelde bloedglucosewaarden en op het voorkómen/uitstellen van micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit.

     

    Cardiovasculaire effecten

    Cardiovasculaire effecten van insuline degludec en insuline glargine zijn onderzocht in cardiovasculaire veiligheidsstudies. Insuline degludec is onderzocht in de DEVOTE-studie (Marso, 2017). Insuline glargine is onderzocht in de ORIGIN-studie (Gerstein, 2017). In beide studies was het gecombineerde eindpunt cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fataal cerebrovasculair accident (CVA). Insuline degludec bleek non-inferieur aan insuline glargine (Marso, 2017). Er was geen significant verschil tussen insuline glargine en standaardzorg op het primaire eindpunt (Gerstein, 2017).

    De veiligheid van de GLP-1-agonisten is vastgesteld in de LEADER-studie naar liraglutide (Marso, 2016) en in de ELIXA-studie naar lixisenatide (Pfeffer, 2015). Liraglutide lijkt het risico op het gecombineerde eindpunt van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fataal CVA te verlagen in vergelijking met placebo. Lixisenatide had in vergelijking met placebo noch een positief noch een negatief effect op cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct, niet-fataal CVA of ziekenhuisopname voor instabiele angina pectoris.

     

    HbA1c

    In de registratiestudies verlaagt insuline glargine/lixisenatide het HbA1c ten opzichte van baseline met 13 tot 17 mmol/mol (1,1 tot 1,6%) en insuline degludec/liraglutide met 17 tot 21 mmol/mol (1,4 tot 1,9%). Ondanks het titreren van de behandeling tot HbA1c-streefwaarde (treat-to-target) was er verschil in HbA1c-daling bij het combinatiepreparaat en de afzonderlijke middelen. De HbA1c-daling was significant groter met insuline glargine/lixisenatide en insuline degludec/liraglutide in vergelijking met de afzonderlijke middelen.

     

    Veiligheid

    Hypoglykemieën

    Bij meer dan 10% van de patiënten die combinatiepreparaten insulines/GLP-1-agonisten gebruiken, treden hypoglykemieën op. Het aantal hypoglykemieën is in de registratiestudies een secundaire uitkomstmaat. Dit betekent dat de grootte van de studie niet berekend is om een verschil aan te tonen in het aantal hypoglykemieën tussen twee behandelingen. Sommige studies konden toch een verschil aantonen in het aantal hypoglykemieën tussen langwerkend insuline/GLP-1-agonist en langwerkend insuline afzonderlijk. De klinische relevantie hiervan is niet duidelijk, aangezien de absolute verlaging van het aantal hypoglykemieën gering is. Zie pagina’s insuline degludec/liraglutide of insuline glargine/lixisenatide voor het risico op hypoglykemieën.

     

    Bijwerkingen

    De meest voorkomende bijwerkingen van combinatiepreparaten insulines/GLP-1-agonisten zijn reacties op de injectieplaats, zoals roodheid, pijn, jeuk, zwelling, huiduitslag, ontsteking (meestal voorbijgaand na enkele dagen tot weken) en lipohypertrofie. Andere veelvoorkomende bijwerkingen zijn maagdarmklachten, zoals misselijkheid, braken en diarree.

     

    De praktijk

    De dosering

    Patiënten dienen insuline degludec/liraglutide of insuline glargine/lixisenatide eenmaal daags subcutaan toe in de dij, bovenarm of buik, bij voorkeur op hetzelfde tijdstip. In tegenstelling tot insuline glargine/lixisenatide hoeven patiënten insuline degludec/liraglutide niet bij de maaltijd toe te dienen.

     

    Contra-indicaties en interacties

    Insulines hebben weinig contra-indicaties of interacties. De insulinebehoefte kan veranderen door het gebruik van geneesmiddelen. Daarnaast kunnen niet-selectieve bètablokkers de symptomen van hypoglykemie maskeren en het herstel van de glucosespiegel na hypoglykemie vertragen.

    GLP-1-antagonisten worden niet aanbevolen bij patiënten met ernstige gastro-intestinale aandoeningen (waaronder ernstige gastroparese). Als er een vermoeden op pancreatitis bestaat, is staken van de GLP-1-agonist noodzakelijk. GLP-1-agonisten kunnen de maaglediging vertragen en daardoor de opname van gelijktijdig oraal toegediende geneesmiddelen beïnvloeden.

     

    Achtergrond aandoening

    Bij DM2 is er sprake van onvoldoende insulinesecretie door bètaceldisfunctie, en insulineresistentie in lever-, spier- en vetweefsel. Een tekort aan insuline leidt tot verhoogde bloedglucosewaarden, met als gevolg een verhoogd risico op micro- en macrovasculaire aandoeningen en mortaliteit.

     

    Werkingsmechanisme

    Insuline verlaagt de bloedglucosespiegel door de glucoseopname in spierweefsel en vet te stimuleren en de glucoseproductie te remmen. De werking van insuline degludec houdt aan tot 42 uur na injecteren. De werking van insuline glargine houdt aan tot ongeveer 24 uur na injecteren.

    GLP-1-agonisten zijn bloedglucoseverlagende middelen die ingrijpen op het incretinesysteem. Incretinen (GLP-1 en glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP) worden in de darmen afgegeven na de inname van voedsel. Incretinen verhogen de glucoseafhankelijke insulinesecretie, onderdrukken de postprandiale glucagonsecretie en vertragen de maaglediging.

     

    Literatuur

    • NHG. NHG-Standaard Diabetes Mellitus type 2 (2013).
    • Gerstein HC et al. Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. N Engl J Med. 2012 Jul 26;367(4):319-28.
    • Marso SP et al. Efficacy and safety of degludec versus glargine in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017. DOI: 10.1056/NEJMoa1615692.
    • Marso SP et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):311-22.
    • Pfeffer MA et al. Lixisenatide in Patients with Type 2 Diabetes and Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2015;373(23):2247-57.

    Discussie