Algemene informatie

Laatste update gisteren om 15u34

Snel naar

    DPP-4-remmers: linagliptine (Trajenta®); saxagliptine (Onglyza®); sitagliptine (Januvia®); vildagliptine (Galvus®)

    • DPP-4-remmers zijn geregistreerd voor volwassenen met DM2.
    • DPP-4-remmers voorkomen geen macrovasculaire complicaties en mortaliteit in vergelijking met placebo. Wel is van saxagliptine en sitagliptine aangetoond dat ze niet meer cardiovasculaire complicaties veroorzaken dan placebo.
    • DPP-4-remmers verlagen het HbA1c minder sterk dan metformine of SU-derivaten.
    • DPP-4-remmers veroorzaken geen hypoglykemieën.
    • Het is onduidelijk of DPP-4-remmers het risico verhogen op pancreatitis, pancreascarcinoom, hartfalen en bulleus pemfigoïd.
    • DPP-4-remmers kosten ongeveer € 500 per jaar.

     

    Indicatie

    DPP-4-remmers zijn geregistreerd voor volwassenen met DM2 om de bloedglucoseregulatie te verbeteren. DPP-4-remmers zijn geregistreerd:

    • voor monotherapie als metformine niet in aanmerking komt
    • voor combinatie met bloedglucoseverlagende middelen (SmPC's)

     

    Effectiviteit

    De medicamenteuze behandeling van DM2 richt zich op regulering van de bloedglucosewaarden. Het doel van de behandeling is verminderen van eventuele klachten en voorkomen of vertragen van micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit (NHG, 2018).

    Wat is het effect op micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit?

    Saxagliptine, sitagliptine en alogliptine (niet op de markt in Nederland) voorkomen geen macrovasculaire complicaties en mortaliteit in vergelijking met placebo. De studies waarin dit is onderzocht waren primair opgezet om de cardiovasculaire veiligheid van DPP-4-remmers te onderzoeken (Green, 2015Scirica, 2013White, 2013). Meer over deze studies staat daarom onder het kopje 'veiligheid'. Van  linagliptine en vildagliptine is niet bekend wat de effecten zijn op macrovasculaire complicaties en mortaliteit. Het effect van DPP-4-remmers op microvasculaire complicaties is niet bekend.

    Wat is het effect op het HbA1c?

    DPP-4-remmers verlagen het HbA1c met ongeveer 7 tot 9 mmol/mol ten opzichte van placebo. Dit effect is kleiner dan van metformine of SU-derivaten (11 mmol/mol) (NHG, 2018).

     

    Veiligheid

    Wat is de langetermijnveiligheid?

    Er zijn een aantal zorgen over de langetermijnveiligheid:

    • Hartfalen. DPP-4-remmer saxagliptine verhoogt mogelijk het risico op hartfalen (Scirica, 2013). Het is niet duidelijk of dit een groepseffect is van DPP-4-remmers. Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over hartfalen.
    • Pancreatitis en pancreascarcinoom. In sommige studies zijn DPP-4-remmers geassocieerd met een verhoogd risico op pancreatitis en pancreascarcinoom. Het EMA en de FDA hebben het risico op pancreatitis en pancreascarcinoom onderzocht. Ze concluderen er geen bewijs is dat DPP-4-remmers de kans op pancreatitis en pancreascarcinoom verhogen. Wel blijven ze het risico monitoren (Egan, 2014). Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over pancreatitis en pancreascarcinoom.
    • Bulleus pemfigoïd. DPP-4-remmers verhogen mogelijk de kans op bulleus pemfigoïd. Het is niet bekend hoe vaak dit voorkomt (SmPC's).

    Wat is de cardiovasculaire veiligheid?

    Saxagliptine, sitagliptine en alogliptine (niet op de markt in Nederland) geven bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico niet meer cardiovasculaire complicaties dan placebo. Het aantal cardiovasculaire complicaties is ook niet significant lager dan bij placebo. Dit is onderzocht 3 studies:

    In deze studies bestonden cardiovasculaire complicaties uit cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocard infarct en niet-fataal ischemisch CVA (Scirica, 2013White, 2013). In de TECOS-studie naar sitagliptine waren ook ziekenhuisopnames in verband met instabiele angina pectoris onderdeel van de cardiovasculaire complicaties (Green, 2015). Saxagliptine veroorzaakte wel significant meer ziekenhuisopnames vanwege hartfalen dan placebo (3,5 versus 2,8%) (Scirica, 2013). Wilt u meer weten over de cardiovasculaire effecten van DPP-4-remmers? Lees dan de uitgebreide informatie over cardiovasculaire veiligheid of hartfalen.

    Wat zijn belangrijke bijwerkingen?

    De meest voorkomende bijwerkingen van DPP-4-remmers zijn hoofdpijn, infecties en gastro-intestinale bijwerkingen. Deze bijwerkingen komen bij maximaal 10% van de patiënten voor (SmPC's).

    Hoe vaak komen hypoglykemieën voor?

    DPP-4-remmers veroorzaken zelf geen hypoglykemieën, omdat ze alleen werken in aanwezigheid van glucose. Gebruikt de patiënt een DPP-4-remmer in combinatie met een middel dat hypoglykemieën kan veroorzaken? Dan is de kans op hypoglykemieën wel groter (SmPC's).

    Wat is het effect op het lichaamsgewicht?

    DPP-4-remmers hebben geen klinisch relevant effect op het lichaamsgewicht (SmPC's).

    Wat zijn belangrijke contra-indicaties en interacties?

    Er zijn geen relevante contra-indicaties en interacties voor DPP-4-remmers. Patiënten met (een vermoeden van) pancreatitis of bulleus pemfigoïd moeten stoppen met DPP-4-remmers (SmPC's).

    Wat is het advies bij verminderde nierfunctie?

    Patiënten met verminderde nierfunctie kunnen linagliptine gebruiken. Bij saxagliptine, sitagliptine en vildagliptine is aanpassing van de dosering nodig (KNMP, 2018).

     

    Richtlijnen

    Welke plaats hebben DPP-4-remmers in de NHG- en NIV-richtlijn?

    DPP-4-remmers hebben in de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (2018) alleen een plaats als alternatief voor insuline, als behandeling met insuline niet mogelijk is of op bezwaren stuit. De standaard geeft de voorkeur aan metformine, SU-derivaten (bij voorkeur gliclazide) en (middel)langwerkende insuline (bij voorkeur NPH-insuline). In uitzonderingsgevallen kan de huisarts als stap 3 in de behandeling in plaats van insuline een DPP-4-remmer of GLP-1-agonist voorschrijven. Dit geldt alleen voor patiënten bij wie het HbA1c maximaal 15 mmol/mol boven de streefwaarde ligt. De huisarts kan kiezen voor een alternatief voor insuline bij:

    • Patiënten bij wie het vermijden van een hypoglykemie van groot belang is, bijvoorbeeld bij beroepsmatige verkeersdeelnemers (DPP-4-remmers of GLP-1-agonisten).
    • Patiënten met grote bezwaren tegen spuiten, of als spuiten en zelfcontrole moeilijk uitvoerbaar zijn (alleen DPP-4-remmers).

    Bij een BMI < 30 kg/m2 komen alleen DPP-4-remmers in aanmerking. Bij een BMI van 30 tot 35 kg/m2 heeft een DPP-4-remmer de voorkeur boven een GLP-1-agonist. Vanaf een BMI > 35 kg/m2 hebben GLP-1-agonisten de voorkeur boven DPP-4-remmers (NHG, 2018).

    De richtlijn Farmacotherapie bij Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn (2018) bespreekt de plaats van DPP-4-remmers bij patiënten die niet uitkomen met het NHG-stappenplan en zijn doorverwezen naar de internist. Bij patiënten met slechte glucoseregulatie ondanks metformine, een SU-derivaat en insuline gaat de voorkeur uit naar intensivering van de insulinebehandeling boven behandeling met DPP-4-remmers (NIV, 2018). 

    Welke plaats hebben DPP-4-remmers in de richtlijnen voor DM2 bij ouderen?

    De Verenso-richtlijn Verantwoorde diabeteszorg bij kwetsbare ouderen in thuissituatie, verzorgings- en verpleeghuizen (2011) raadt DPP-4-remmers bij kwetsbare ouderen af. Volgens Verenso zijn er onvoldoende voordelen ten opzichte van bestaande middelen en onvoldoende gegevens over effectiviteit en veiligheid op lange termijn (Verenso, 2011).

    De richtlijn Dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4)-remmers bij de behandeling van ouderen met diabetes mellitus type 2 (DM2) (2018) adviseert DPP-4-remmers bij 70-plussers te overwegen in individuele gevallen. Het gaat dan om:

    • Monotherapie bij patiënten met intolerantie voor metformine en contra-indicatie voor - of hypoglykemieën bij - een SU-derivaat.
    • Monotherapie bij patiënten met gestoorde nierfunctie en contra-indicatie voor (hoge dosering) metformine en SU-derivaat.
    • Combinatie met metformine bij herhaaldelijke hypoglykemieën bij een SU-derivaat of sterk verhoogd risico op hypoglykemieën.

    De richtlijn adviseert geen DPP-4-remmer voor te schrijven aan ouderen met een HbA1c dat ver af ligt van de streefwaarde, hartfalen of pancreatitis (NIV, 2018).  

     

    Kosten en vergoeding

    Wat zijn de kosten?

    DPP-4-remmers kosten ongeveer € 500 per jaar. Dat is duurder dan metformine, gliclazide en NPH-insuline:

    • metformine kost ongeveer € 5 tot 30 per jaar
    • gliclazide kost ongeveer € 8 tot 60 per jaar
    • NPH-insuline kost ongeveer € 70 per jaar voor 10 eenheden per dag (Medicijnkosten, 2018)

    Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over kosten.

    Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?

    Patiënten met insuline krijgen DPP-4-remmers niet vergoed. Patiënten krijgen DPP-4-remmers alleen vergoed in één van de volgende situaties:

    • monotherapie
    • combinatie met alleen metformine
    • combinatie met alleen een SU-derivaat
    • combinatie met alleen metformine en een SU-derivaat (VWS, 2018)

    Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over vergoeding.

     

    Aandachtspunten bij gebruik

    DPP-4-remmers zijn alleen als tablet beschikbaar voor oraal gebruik. Patiënten kunnen DPP-4-remmers elk moment van de dag innemen. De aanbevolen dosering is eenmaal per dag. Voor vildagliptine is de aanbevolen dosering tweemaal per dag (SmPC's).

     

    Werkingsmechanisme

    DPP-4-remmers remmen het enzym DPP-4. DPP-4 zorgt voor de afbraak van incretinehormonen, zoals GIP en GLP-1. Deze hormonen stimuleren de insuline-afgifte en remmen de glucagon-afgifte. Doordat DPP-4-remmers de afbraak van deze hormonen remmen, werken de hormonen langer (SmPC's).

     

    Toekomstige ontwikkelingen

    • Er zijn een aantal DPP-4-remmers geregistreerd die nog niet op de markt zijn in Nederland. Het gaat om alogliptine en twee combinatiepreparaten van DPP-4-remmers met SGLT-2-remmers: saxagliptine/dapagliflozine en linagliptine/empagliflozine.
    • Sitagliptine is de eerste DPP-4-remmer die op de markt kwam. Het medicijn is sinds 2007 geregistreerd. Het patent zal in de komende jaren verlopen.  
    • De cardiovasculaire effecten van linagliptine worden onderzocht in de CAROLINA- en CARMELINA-studie. De studies worden naar verwachting in 2018 en 2019 afgerond.

     

    Externe links

     

    Toelichting afkortingen

    • Bulleus pemfigoïd: zeldzame huidaandoening met jeuk, rode huiduitslag en blaren
    • CARMELINA-studie: studie naar de cardiovasculaire veiligheid van linagliptine
    • CAROLINA-studie: studie naar de cardiovasculaire veiligheid van linagliptine
    • CVA: cerebrovasculair accident
    • DM2: diabetes mellitus type 2
    • DPP-4-remmer: dipeptidylpeptidase-4-remmer
    • EMA: European Medicines Agency, de Europese registratieautoriteit
    • EXAMINE-studie: studie naar de cardiovasculaire veiligheid van alogliptine
    • FDA: Food and Drug Administration, de Amerikaanse registratieautoriteit
    • GIP: glucagon dependent insulinotropic peptide
    • GLP-1: glucagon-like peptide 1
    • HbA1c: geglyceerd hemoglobine, maat voor het bloedglucosegehalte in de voorafgaande acht tot twaalf weken
    • NHG: Nederlands Huisartsen Genootschap
    • NIV: Nederlandse Internisten Vereniging
    • NPH-insuline: Neutral Protamine Hagedorn-insuline
    • SAVOR TIMI-53-studie: studie naar de cardiovasculaire veiligheid van saxagliptine
    • SGLT-2-remmer: natrium-glucose-cotransporter 2-remmer
    • SU-derivaat: sulfonylureumderivaat
    • TECOS-studie: studie naar de cardiovasculaire veiligheid van sitagliptine

    Discussie