Algemene informatie

Laatste update op 8 Oct 2018 om 16u10

Snel naar

    • GLP-1-agonisten zijn geregistreerd voor volwassenen met DM2.
    • Exenatide met vertraagde afgifte en lixisenatide veroorzaken niet meer cardiovasculaire complicaties dan placebo. Het aantal cardiovasculaire complicaties is bij liraglutide en semaglutide significant lager dan bij placebo. 
    • GLP-1-agonisten verlagen het HbA1c met 11 tot 18 mmol/mol.
    • GLP-1-agonisten veroorzaken geen hypoglykemieën.
    • Patiënten moeten GLP-1-agonisten subcutaan toedienen.  
    • GLP-1-agonisten kosten ongeveer € 1.200 tot € 1.450 per jaar.

     

    Indicatie

    GLP-1-agonisten zijn geregistreerd voor volwassenen met DM2. GLP-1-agonisten zijn geregistreerd in combinatie met andere bloedglucoseverlagende middelen, waaronder insuline. Dulaglutide, liraglutide en semaglutide zijn ook als monotherapie geregistreerd. Dit is alleen voor patiënten bij wie metformine niet in aanmerking komt (SmPC's).

     

    Effectiviteit

    De medicamenteuze behandeling van DM2 richt zich op regulering van de bloedglucosewaarden. Het doel van de behandeling is verminderen van eventuele klachten en voorkomen of vertragen van micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit (NHG, 2018).

    Wat is het effect op micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit?

    Liraglutide en semaglutide hebben een positief effect op macrovasculaire complicaties en mortaliteit in vergelijking met placebo. Ze veroorzaken ook minder nefropathie, maar meer retinopathie dan placebo. Het verhoogde risico op retinopathie is alleen voor semaglutide significant (Marso, 2016; Marso 2016).

    Exenatide met vertraagde afgifte en lixisenatide voorkomen geen macrovasculaire complicaties en mortaliteit in vergelijking met placebo. Het effect op microvasculaire complicaties is niet bekend (Holman, 2017; Pfeffer, 2015).

    De studies waarin het effect op micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit is onderzocht waren primair opgezet om de cardiovasculaire veiligheid van GLP-1-agonisten te onderzoeken. Meer over deze studies staat daarom onder het kopje 'veiligheid'.

    Het effect van dulaglutide op micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit is niet bekend.

    Wat is het effect op het HbA1c?

    GLP-1-agonisten verlagen het HbA1c met ongeveer 11 tot 18 mmol/mol ten opzichte van placebo. Dit effect is vergelijkbaar met metformine of SU-derivaten (11 mmol/mol) en kleiner dan dat van insuline (> 18 mmol/mol). Bij insuline is het mogelijk de dosering op te titreren tot de gewenste HbA1c-daling is bereikt (NHG, 2018).

     

    Veiligheid

    Wat is de langetermijnveiligheid?

    Er zijn een aantal zorgen over de langetermijnveiligheid:

    • Pancreatitis en pancreascarcinoom. In sommige studies zijn GLP-1-agonisten geassocieerd met een verhoogd risico op pancreatitis en pancreascarcinoom. Het EMA en de FDA hebben het risico op pancreatitis en pancreascarcinoom onderzocht. Ze concluderen dat er geen bewijs is dat GLP-1-agonisten de kans op pancreatitis en pancreascarcinoom verhogen. Wel blijven ze het risico monitoren (Egan, 2014). Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over pancreatitis en pancreascarcinoom.
    • Galstenen. GLP-1-agonisten leiden mogelijk tot een toename van galstenen (Monami, 2017).
    • Schildklieraandoeningen. In proefdierstudies veroorzaakten GLP-1-agonisten bij een veel hogere blootstelling dan bij mensen schildkliertumoren. De klinische relevantie van dit effect bij mensen is niet bekend (SmPC's).
    • Retinopathie. Liraglutide en semaglutide veroorzaken meer retinopathie dan placebo. Het verhoogde risico op retinopathie is alleen voor semaglutide significant (Marso, 2016Marso 2016).

    Wat is de cardiovasculaire veiligheid?

    Exenatide met vertraagde afgifte, liraglutide, lixisenatide en semaglutide geven bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico niet meer cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit dan placebo. De cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit is bij liraglutide en semaglutide significant lager dan bij placebo. Dit is onderzocht 4 studies:

    In deze studies bestonden cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit uit cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocard infarct en niet-fatale beroerte (Marso, 2016Marso 2016; Holman, 2017). In de ELIXA-studie naar lixisenatide waren ook ziekenhuisopnames in verband met instabiele angina pectoris onderdeel van de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit (Pfeffer, 2015). In de studie naar exenatide met vertraagde afgifte had 73,1% van de patiënten een cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis (Holman, 2017). Alle andere studies zijn alleen uitgevoerd bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico. Wilt u meer weten over de cardiovasculaire effecten van GLP-1-agonisten? Lees dan de uitgebreide informatie over cardiovasculaire veiligheid.

    Wat zijn belangrijke bijwerkingen?

    De meest voorkomende bijwerkingen van GLP-1-agonisten zijn gastro-intestinale klachten, zoals misselijkheid en diarree. Deze bijwerkingen komen bij meer dan 10% van de patiënten voor. Meestal nemen de gastro-intestinale bijwerkingen binnen een paar dagen of weken af (SmPC's).

    Hoe vaak komen hypoglykemieën voor?

    GLP-1-agonisten veroorzaken zelf geen hypoglykemieën, omdat ze alleen werken in aanwezigheid van glucose. Gebruikt de patiënt een GLP-1-agonist in combinatie met een middel dat hypoglykemieën kan veroorzaken? Dan is de kans op hypoglykemieën wel groter (SmPC's).

    Wat is het effect op het lichaamsgewicht?

    GLP-1-agonisten verlagen het lichaamsgewicht met ongeveer 0,5 tot 5,5 kg (NHG, 2018).

    Wat zijn belangrijke contra-indicaties en interacties?

    GLP-1-agonisten zijn niet onderzocht bij patiënten met een ernstige gastro-intestinale aandoening, waaronder gastroparese. Patiënten met (een vermoeden van) pancreatitis moeten stoppen met de GLP-1-agonist (SmPC's).

    GLP-1-agonisten vertragen de maaglediging. Er zijn echter geen klinisch relevante vertragingen van de absorptie van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen aangetoond (SmPC's).

    Wat is het advies bij verminderde nierfunctie?

    Patiënten met verminderde nierfunctie (geschatte creatineklaring > 10 ml/min) kunnen dulaglutide, liraglutide en semaglutide gebruiken. Het advies is exenatide en lixisenatide te vermijden bij een creatinineklaring van 10 tot 30 ml/min (KNMP, 2018).

     

    Richtlijnen

    Welke plaats hebben GLP-1-agonisten in de NHG-richtlijn?

    De NIV-richtlijn Farmacotherapie bij Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn (2018) bespreekt de plaats van GLP-1-agonisten bij patiënten die niet uitkomen met het NHG-stappenplan en zijn doorverwezen naar de internist. Bij patiënten met een HbA1c > 15 mmol/mol boven de streefwaarde ondanks metformine, een SU-derivaat en eenmaal daags (basaal) insuline gaat de voorkeur uit naar intensivering van de insulinebehandeling boven behandeling met GLP-1-agonisten. De arts kan bij patiënten met een BMI ≥ 30 kg/m2 een proefbehandeling met een GLP-1-agonist overwegen (NIV, 2018).

    De keuze tussen een GLP-1-agonist en DPP-4-remmer is afhankelijk van het BMI:

    • Bij een BMI > 35 kg/m2 hebben GLP-1-agonisten de voorkeur boven DPP-4-remmers.
    • Bij een BMI van 30 tot 35 kg/m2 heeft een DPP-4-remmer de voorkeur boven een GLP-1-agonist.
    • Bij een BMI < 30 kg/m2 komen alleen DPP-4-remmers in aanmerking (NHG, 2018).

    Welke plaats hebben GLP-1-agonisten in de NIV-richtlijn?

    De NIV-richtlijn Farmacotherapie bij Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn (2018) bespreekt de plaats van GLP-1-agonisten bij patiënten die niet uitkomen met het NHG-stappenplan en zijn doorverwezen naar de internist. Bij patiënten met HbA1c > 15 mmol/mol boven de streefwaarde ondanks metformine, een SU-derivaat en eenmaal daags (basaal) insuline gaat de voorkeur uit naar intensivering van de insulinebehandeling boven behandeling met GLP-1-agonisten. De arts kan bij patiënten met een BMI ≥ 30 kg/m2 een proefbehandeling met een GLP-1-agonist overwegen (NIV, 2018).

    Bij patiënten die ondanks meermaal daags insulinetherapie onvoldoende glykemische controle hebben, gaat de voorkeur uit naar intensiveren van de insulinetherapie. Is intensiveren niet mogelijk vanwege ernstige hypoglykemieën? Dan kan de arts een proefbehandeling met een GLP-1-agonist overwegen. Een voorwaarde is een HbA1c > 10 mmol/mol boven de streefwaarde en een BMI ≥ 30 kg/m2 (NIV, 2018).

    Welke plaats hebben GLP-1-agonisten in de NIV-richtlijn voor DM2 bij ouderen?

    De NIV-richtlijn Glucagon-like peptide 1 (GLP-1)-receptoragonisten bij de behandeling van ouderen met diabetes mellitus type 2 (DM2) (2018) adviseert GLP-1-agonisten bij 70-plussers alleen te overwegen in individuele gevallen. Het gaat dan om vitale ouderen met obesitas die voldoen aan één van onderstaande voorwaarden:

    • Combinatie met orale bloedglucoseverlagende middelen als insuline ongewenst is, vanwege het risico op hypoglykemieën en verdere gewichtstoename.
    • Combinatie met basale insuline als intensiveren van de insulinebehandeling ongewenst is, vanwege het risico op hypoglykemieën en verdere gewichtstoename (NIV, 2018).

    De richtlijn adviseert geen GLP-1-agonist voor te schrijven aan ouderen:

    • Met een HbA1c > 86 mmol/mol. Insuline heeft dan de voorkeur.
    • Met een geschatte nierfunctie < 30 ml/min.
    • Bij wie gewichtsverlies ongewenst is.
    • Met pancreatitis of maligniteiten in schildklier of pancreas in de voorgeschiedenis (NIV, 2018).

    Welke plaats hebben GLP-1-agonisten in de Verenso-richtlijn voor DM2 bij kwetsbare ouderen?

    De Verenso-richtlijn Verantwoorde diabeteszorg bij kwetsbare ouderen in thuissituatie, verzorgings- en verpleeghuizen (2011) raadt routinematig voorschrijven van GLP-1-agonisen aan kwetsbare ouderen af. Volgens Verenso zijn GLP-1-agonisten alleen te overwegen bij ouderen die voldoen aan alle onderstaande voorwaarden:

    • BMI ≥ 35 kg/m2.
    • Specifieke problemen die voortkomen uit overgewicht.
    • HbA1c > 69 mmol/mol ondanks metformine en een SU-derivaat (Verenso, 2011).

     

    Kosten en vergoeding

    Wat zijn de kosten?

    GLP-1-agonisten kosten ongeveer € 1.200 tot € 1.450 per jaar. Dat is duurder dan metformine, gliclazide en NPH-insuline:

    • metformine kost ongeveer € 5 tot 30 per jaar
    • gliclazide kost ongeveer € 8 tot 60 per jaar
    • NPH-insuline kost ongeveer € 70 per jaar voor 10 eenheden per dag (Medicijnkosten, 2018)

    Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over kosten.

    Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?

    Niet alle patiënten krijgen GLP-1-agonisten vergoed. De vergoedingsvoorwaarden zijn afhankelijk van de achtergrondtherapie en BMI.

    • Patiënten met metformine en een SU-derivaat krijgen GLP-1-agonisten alleen vergoed bij een BMI ≥ 35 kg/m2.
    • Patiënten met optimaal getitreerd basaal insuline krijgen GLP-1-agonisten alleen vergoed bij een BMI ≥ 30 kg/m2 (VWS, 2018).

    Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over vergoeding.

     

    Aandachtspunten bij gebruik

    GLP-1-agonisten zijn alleen als subcutane injectie beschikbaar. De toedienfrequentie verschilt per middel:

    • dulaglutide, exenatide met vertraagde afgifte en semaglutide eenmaal per week
    • liraglutide en lixisenatide eenmaal per dag
    • exenatide met directe afgifte tweemaal per dag

    Patiënten kunnen de GLP-1-agonist zelf injecteren in de buik, dij of bovenarm. Als patiënten GLP-1-agonisten combineren met een SU-derivaat of insuline, kan het nodig zijn de dosis van het SU-derivaat of insuline te verlagen. Dit verlaagt de kans op hypoglykemieën (SmPC's).

     

    Werkingsmechanisme

    GLP-1-agonisten zijn analogen van het incretinehormoon GLP-1. Incretinehormonen stimuleren de insulineafgifte en remmen de glucagonafgifte. Ook vertragen ze de maaglediging en verminderen ze het hongergevoel (SmPC's).

     

    Toekomstige ontwikkelingen

    • Er zijn nieuwe toedieningsvormen van GLP-1-agonisten in onderzoek, waaronder een continue subcutane toedieningsvorm van exenatide en oraal semaglutide. 
    • Exenatide met directe afgifte is de eerste GLP-1-agonist die op de markt kwam. Exenatide met directe afgifte is sinds 2006 geregistreerd. Het patent zal in de komende jaren verlopen. 
    • De cardiovasculaire effecten van dulaglutide worden onderzocht in de REWIND-studie. De studie wordt naar verwachting in 2018 afgerond (clinicaltrials.gov, 2018).

     

    Externe links

     

    Toelichting afkortingen

    • BMI: Body Mass Index
    • DM2: diabetes mellitus type 2
    • DPP-4-remmer: dipeptidylpeptidase-4-remmer
    • ELIXA-studie: studie naar de cardiovasculaire veiligheid van lixisenatide
    • EMA: European Medicines Agency, de Europese registratieautoriteit
    • EXSCEL-studie: studie naar de cardiovasculaire veiligheid van exenatide met vertraagde afgifte
    • FDA: Food and Drug Administration, de Amerikaanse registratieautoriteit
    • GLP-1: glucagon-like peptide 1
    • GLP-1-agonist: glucagon-like peptide 1-agonist
    • HbA1c: geglyceerd hemoglobine, maat voor het bloedglucosegehalte in de voorafgaande acht tot twaalf weken
    • LEADER-studie: studie naar de cardiovasculaire veiligheid van liraglutide
    • NHG: Nederlands Huisartsen Genootschap
    • NIV: Nederlandse Internisten Vereniging
    • NPH-insuline: Neutral Protamine Hagedorn-insuline
    • SU-derivaat: sulfonylureumderivaat
    • SUSTAIN-6-studie: studie naar de cardiovasculaire veiligheid van semaglutide

    Discussie